Упадок Боспорского царства в период поздней античности отразился и на Фанагории, которая все более теряла черты античного города, шел процесс варваризации его населения и т.д. В 70-х гг. IV в. Фанагория наряду с другими городами Боспора была, видимо, разрушена гуннами – кочевниками, двигавшимися в Европу из степей северного Китая. С предполагаемым разорением города гуннами можно связать следы пожаров, датируемых концом IV в., выявленные в некоторых частях Фанагории. Впрочем, город был восстановлен. После этих событий можно отсчитывать финальный – средневековый период существования Фанагории. В это время судьба города была связана с Византией, Великой Булгарией и Хазарским каганатом.
Средневековый период истории Фанагории очень неудовлетворительно освещен письменными источниками, и, поэтому, особенно важную роль в его изучении играют археологические изыскания, которые дают информацию о территории города, экономике, торговле и т.д.
В первых десятилетиях VI в. Фанагория вошла в состав Византийской империи, о чем упоминает знаменитый историк Прокопий Кесарийский.
К этому времени в Фанагории была значительная христианская община, т.к. известно, что фанагорийский епископ Иоанн присутствовал в 519 г. на одном из церковных соборов в Константинополе.
Ок. середины VI в. Фанагория, согласно рассказу Прокопия, была разрушена какими-то жившими по соседству варварами. В ходе раскопок были открыты следы военных действий и разрушений (в районе порта), которые можно связать с этим событием.
В дальнейшем Фанагория входила в состав Великой Булгарии (632–665 гг.) и, возможно, была резиденцией хана Кубрата, а также местом, откуда хан Аспарух повел болгар на Балканы, где ими было основано Болгарское государство.
Болгары покинули Тамань под давлением хазарских племен, с которыми связан последний этап истории Фанагории, вошедшей в Хазарский каганат.
Из «Хронографии» византийского писателя Феофана известно, что в начале VIII в. на территории Хазарского каганата, в том числе и в Фанагории, некоторое время жил свергнутый византийский император Юстиниан II (685–695, 705–711 гг.).
Согласно археологическим данным, Фанагория была оставлена жителями где-то на рубеже IX–X столетий, видимо, вследствие какой-то военной угрозы. На ее месте возникло небольшое поселение вскоре, однако, прекратившее существование. Так завершилась многовековая история Фанагории.